20多岁卵巢早衰办 卵巢早衰诊治发展

段飞燕+李芹+柳露+翟敏

[摘要]卵巢早衰是妇科内排泄的常见病，导致40岁曾经的妇女呈现闭经、不孕、潮热多汗、性欲低下为首要特征的围绝经期症状。卵巢早衰严峻影响了患者的身体健康和日子质量。所以POF需早发现、早确诊，早猜测。现在首要医治办法是激素代替疗法缓解绝经症状以及辅佐生殖技能处理生殖问题，基因医治、干细胞医治、卵巢移植技能给患者带来期望。面临POF患者应采纳活跃的医疗行为-心思辅导一社会日子归纳医治，供给科学的防备措施，并对其进行如期随访和关爱。

[要害词]卵巢早衰；原发性卵巢功用不全；确诊；医治

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是妇科内排泄的常见病，是在40岁之前由各种不同要素引起的卵巢功用阑珊和闭经现象。正常妇女在45～55岁左右卵巢功用才会开端呈现阑珊，51岁为正常妇女的均匀绝经年纪，若是在40岁之前就开端呈现卵巢功用阑珊的痕迹，呈现月经紊乱（≥4～6个月）或闭经（≥4～6个月），在医学上被称为卵巢功用早衰。以雌激素缺少、促性腺激素水平升高为体现，可伴有如骨质疏松、面部潮红、潮热多汗、性欲低劣等程度不同的绝经症状以及不孕症。他能够发作在青春期前、青春期或生育年纪期间。有研讨显现年纪在20岁以内的女人POF发病率为0.1%，30岁以内的发病率为1‰，40岁以内女人人群的发病率为1%。此外种族的不同也导致卵巢早衰人群的发病率而有所不同，比方日本人卵巢早衰的发病率低至0.1%，非裔美国人的发病率高达1.4%，而中国人的卵巢早衰发病率则是0.5%。由此可见，POF在临床上并不罕见。开端以为POF是不行逆的，在前期的研讨中提出当血清中FSH>40IU/L就意味始基卵泡缺失然后导致了永久性不孕。这种说法在近几年报导中遭到应战。5～10%的患者在确诊后有接连的月经康复乃至发作天然妊娠。所以原发性卵巢功用不全（primaryovarian insufficiency，POI）这个名词被美国国家卫生安排与美国生殖医学学会在这几年里广泛发起运用。POI这个名词首先由Albright F在1942年提出。原发性卵巢功用不全最首要的体现是卵巢功用的不同的4个阶段：（1）藏匿型（occult prmiaryovarian insufficiency），体现是原因不明的不孕症，根底促性腺激素是处于正常水平的，但呈现低反响体现的则是超促排卵；（2）生物化型（biochemicalprmiary ovarian insuffic-iency），体现是不孕症，促性腺激素水平体现为显着增高，相同呈现低反响的也是超促排卵；（3）显性型（overt prmiary ovarianinsufficiency），体现是月经失调，促性腺激素处于显着增高水平，亦即POF症状；（4）卵巢早衰阶段，为终究阶段，是原始卵泡池处于耗竭状况，而且此耗竭状况是不行逆的，呈现闭经、必定不孕症以及绝经期的FSH升高。研讨标明患者的病况或许贯穿于这4个并不必定的阶段中。现在没有明晰的办法能够证明原始卵泡在卵巢中的耗竭状况，而且早发现、早确诊POI对下降POF发病率是否有价值也没有得到证明。

1POF的病因

POF这一归纳症是由多种病因构成的，在将近90%的病例中病因尚不明晰，近年来卵巢早衰病因及发病机制成为研讨热门，不管何种病因均以引起削减卵巢内卵泡池的储藏或引起卵泡功用失调然后导致POF。

1.1遗传要素

研讨标明约有20%～30%的POF患者具有宗族病史，进一步标明遗传要素（染色体和基因反常）或许与POF的发作有关。经过查询卵巢早衰患者的系谱，能够提示POF首要的遗传病因或许是x染色体缺点。有报导大多数特纳氏归纳症在腹腔镜可视下可见到卵巢外表纤维化。大约50%青春期POI患者及13%年青女人（30岁左右）POI患者均有染色体反常。此外，x染色体部分缺失也会导致卵巢功用阑珊，其间xq21～q28区域十分要害，这部分区域的一些基因被以为是导致卵巢功用阑珊的要害基因。三染色体归纳症，即47XXX是由于母亲发作配子进程减数分裂反常有关，这方面的报导许多，可是现在还没有报导与POF发作有关的流行病学，只要部分报导47XXX卵巢功用阑珊的发病率是唐氏归纳症发病率的2倍。呈细丝样的在xq27～xq28带之间的染色体称为脆性x染色体，与其相连的结尾为随体样结构。由于细丝样部位容易发作开裂即称为fra（x），是最常见的遗传性智力低下症的病因。大约20%脆性x归纳症的女人发作卵巢功用阑珊，大约3.7%POF患者呈现脆性x染色体骤变，假如宗族中呈现POF患者，则其脆性x染色体的骤变发作率大约15%。近年来研讨标明卵巢早衰还与基因骤变相关。研讨证明FMRl前骤变与POF有密切关系，约有23%前骤变型FraX带着者会呈现POF，但大多数无临床症状。近年对基因的相关研讨为POF的基因医治供给了适当的依据，可是基因医治及相关基因筛查对POF的猜测是否有价值仍处于动物试验研讨阶段。

1.2本身免疫性疾病

1996年valloton初次在POF患者体内找到了抗卵泡抗体，之后人们开端留意到卵泡所遭到的免疫要素的影响，近年来，愈多材料标明起着至关重要效果的是细胞免疫。有学者选取了49例POF与不孕症患者进行相关研讨，并检测了这些患者的本身免疫反响性目标，血清中存在抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗心磷脂抗体的阳性率分别为30.6%、36.7%、40.8%。与POF相关的本身免疫性疾病有甲状腺炎、甲状旁腺功用减退、肾上腺功用减退、I型糖尿病、干眼归纳症、重症肌无力、风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、先天性胸腺发育不全等。现在还没有规范测验手法证明卵巢本身抗体的存在，尚不明晰POF是否与卵巢本身抗体有关。

1.3代谢相关性疾病

半乳糖血症（galactosemia）是相关酶的缺少导致半乳糖代谢妨碍，血半乳糖增高的中毒性临床代谢归纳征。虽然半乳糖血症患者严厉饮食医治，但70%～80%患者引发POF，或许的发病机制有：（1）堆积在体内的半乳糖直接使卵母细胞遭到危害；（2）卵巢本质会被半乳糖的代谢产品所危害；（3）卵母细胞会由于含半乳糖的促性腺激素分子的生物活性的改动而过早耗竭。

1.4医源性要素

还有不行忽视的重要的医源性要素导致医源性卵巢早衰的发作。卵巢功用可由盆腔手术（屡次人流、子宫肿瘤手术及卵巢肿瘤剥除术）对性腺及卵巢血供形成影响然后诱发卵巢部分安排炎症反响以致形成损害。子宫动脉栓塞、恶性肿瘤术后的放化疗都有或许导致POF。何志芳等研讨证明全子宫加双侧输卵管切除术较单纯子宫切除术，对卵巢血液供给损害较大，加剧卵巢功用的阑珊，更年期症状跟着时刻延伸而发作率越高。手术医师寻觅何种术式来最大程度的维护卵巢功用，推迟术后卵巢功用衰竭的展开，也是值得重视的问题。

此外，还有感染要素、环境要素、心思要素以及不良日子习惯要素等。感染要素包含如疟疾、水痘、巨细胞病毒、结核等疾病的病原体侵入卵巢，然后导致卵巢炎症而且发作纤维化，终究引起卵巢早衰。卵巢功用会由于环境要素（如因作业、疾病或许意外事故）而承受大剂量或长时期的放射线照耀形成损坏，导致POF；如运用很多杀虫剂以及镉、砷、汞等重金属均可损害卵巢安排。心思要素如激烈的精力影响，比方长时间哀痛、愤恨、惊骇、焦虑、郁闷等负性心情，不只会导致下丘脑一垂体一卵巢轴功用失调，还能直接影响卵巢功用，进而导致卵巢早衰。不良日子习惯要素如吸烟、喝酒、失眠、长时间服用避孕药都是引起卵巢早衰的危险要素。很多的流行病学查询材料显现吸烟女人绝经年纪较非吸烟女人提早1～2年。虽然现在有很多的POF病因学研讨，POF的详细病因仍未明晰，未到达一起。

2POF的确诊及猜测

2.1临床体现

（1）闭经：闭经又可分为原发闭经和继发闭经（发作在40岁之前）。经过查询大样本的卵巢早衰患者发现：POF患者闭经之前没有特征性月经反常的预兆：有的是在闭经前体现为月经周期及经期的紊乱，有的是在规则的月经后俄然闭经，有的是停避孕药或临产今后闭经。（2）低雌激素症状：潮热出汗、失眠、精力压抑、神经质、烦躁不安、乏力、心悸、晕厥、感觉反常、肌肉痛、头痛、关节痛及皮肤枯燥。原发闭经者较罕见低雌激素症状22.2%，假如原发性闭经者呈现低雌激素症状那也大多与以往运用过雌激素代替医治有关；而继发闭经者常见低雌激素症状85.6%。（3）不孕症：不孕是卵巢早衰患者就诊和苦恼的首要原因，部分患者因不孕就诊而发现卵巢早衰。据统计，我国不孕症的发作率为10%～15%，而且呈上升趋势。（4）伴发的本身免疫性疾病：如红斑狼疮、糖尿病、Addisons病、克隆病、甲状腺疾病、白癜风和类风湿性关节炎等。此外还有肾上腺功用不全所导致的藏匿症状，如胃口减退、体重减轻、皮肤色素冷静加剧、原因不明的腹部苦楚、虚弱和嗜盐，Turners归纳征。

2.2POF的确诊

现在还没有统一规范确诊POF，但有公认合理的开始点评和确诊POI的规范是：在外妊娠的40岁以下的妇女，闭经4个月或4个月以上，卵泡期（月经第2～5天）至少2次抽血（其间距离至少1个月），血清促性腺激素FSH>40U/L，雌二醇<30ng/L，契合以上体现后再行如下查看进一步确诊，如染色体组核型分类、前骤变FMR1筛查、肾上腺抗体、甲状腺功用测定、泌乳素测定以及阴道超声查看等。

2.3 POF的猜测

2.3.1性激素测定高促性腺激素性闭经体现为FSH≥30IU/L；或许处于卵巢功用阑珊的藏匿期体现为在经期第2～4天若FSH>101U/L；而卵巢内的卵泡的储藏功用下降则体现为FSH进一步升高。卵巢中存在功用卵泡体现为LH>FSH及E2>183.5pmol/L（>50pg/mL）。反之，卵泡活动的康复则体现为血液循环中FSH下降，E2升高。

2.3.2按捺素（inhibin，INH）INH首要来源于窦卵泡，为猜测POF较早的目标之一。研讨发现卵巢早衰患者按捺素水平的下降要早于FSH的升高，标明血INH可作为猜测卵巢功用阑珊的较早的较为牢靠目标，FSH为直接目标。

2.3.3抗苗勒管激素（AMH）窦状卵泡发作AMH，对错周期依赖性的，即使是五颜六色超声检测不到的小卵泡也相同能够排泄AMH。抗苗勒管激素参加了卵泡发育的2个调理进程：（1）按捺始基卵泡的征集，阻挠其进入成长卵泡池；（2）高水平的AMH会下降窦状卵泡对促性腺激素的灵敏性，然后导致卵泡发育妨碍，终究导致无排卵。vanRooi等研讨标明AMH随年纪添加逐步下降，至绝经前5年检测不到，所以AMH也可用来猜测绝经年纪。AMH是卵巢储藏的一个重要标志物，他在反映卵巢储藏功用方面的效果备受重视，血清AMH水平现已用来作为估量卵巢卵泡功用的灵敏目标。

2.3.4窦状卵泡数（antral follicle count，AFC）老练卵泡的前体是窦状卵泡，而且按捺素的首要来源于窦状卵泡，窦状卵泡削减首先会导致按捺素下降，然后才会体现为FSH的上升，因而在根底FSH正常的POF患者，窦状卵泡数能够尽或许精确地反映卵巢的剩余卵泡池，也就使得其能更明晰、更直接的反响卵巢储藏功用。现在大多数以双侧卵巢窦卵泡（2～5mm）数<5个预示卵巢储藏功用下降。

3POF的医治

关于卵巢早衰的患者最重要的医治准则是雌孕激素代替医治缓解症状、防备远期并发症（骨质疏松、心血管疾病，早老性发呆等）、避免子宫萎缩（为赠卵胚胎移植作预备）以及辅佐生育医治。一起详细的遗传咨询、耐性的心思引导，合理饮食与养分等多学科一起重视，一起医治。

3.1激素代替医治

POF患者与正常天然绝经妇女比较，HRT危险更小，收益更大，需求的雌激素稍多，引荐应至少用到均匀天然绝经年纪，之后再依照正常绝经妇女进行办理。HRT包含雌孕激素序贯医治和雌孕激素接连联合疗法。序贯疗法每日口服、经皮或阴道给药弥补生理雌激素需求量100μg以到达缓解症状，至月经第10～12天添加孕激素，孕激素可维护子宫内膜防备子宫内膜癌的发作。

3.2免疫医治

POF的其间一个必定病因就是免疫要素，所以免疫按捺成为对证明有免疫要素的POF患者的医治中效果是必定的。而由于起免疫效果的T淋巴细胞尤其是CD4+T淋巴细胞由于糖皮质激素的按捺效果导致其数量削减，故短期大剂量运用糖皮质激素至少能够暂时反转有AO-Ab介导的免疫进程。一起，长时间运用糖皮质激素也会发作副反响：比方导致时机性病原体的感染、钠钾钙失衡、高血糖、高血脂的发作，添加骨质吸收，导致骨坏死等。也有研讨标明雄激素能够对细胞因子和免疫球蛋白的水平以及淋巴细胞的功用起调理效果，还能改动免疫体系的环境，淋巴细胞和下丘脑一垂体轴直承受其影响。雄激素能起到免疫按捺效果，或许能成为未来医治免疫性POF的有用医治办法，且副反响小。

3.3生育医治

3.3.1促排卵医治跟着生殖内排泄邻域的展开，促排卵技能运用广泛，临床医师选用各种促排卵计划诱发POF患者排卵，如克罗米芬、HMG/HCG、GnRH-a等归纳运用，在激素代替医治的根底上添加促排卵药物免除高促性腺激素受体的降调理效果，颗粒细胞外表FSH受体增多，添加了卵巢的灵敏性。以及DHEA医治，DHEA其间50%由肾上腺皮质网状带排泄，其间20%由卵巢排泄，而剩余的30%则是由外周DHEAS转化而来，人体内每天发作6～8mg，血浓度为3～35nmol/L，其水平与年纪成反比，随年纪添加而下降。DHEA是组成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物质，DHEA的含量凹凸直接影响这些激素的水平。每天50mg继续医治2～6个月，经过以上办法促排卵医治，可有6.3%（5%～10%）的POF患者能够康复天然受孕。

3.3.2卵母细胞、卵巢安排或胚胎冷冻技能关于育龄期的恶性肿瘤患者，可考虑进行放、化疗前将卵母细胞、卵巢安排或胚胎冷冻以保存生育能力。卵母细胞冷冻保存适用于未婚（包含青春期）、有POF宗族史的女人以及对胚胎冷冻有宗教道德考虑的患者。卵母细胞冷冻技能分为未老练卵母细胞冷冻保存和老练卵母细胞冷冻保存。一项荟萃剖析显现，运用此办法可取得21%的活产率。胚胎冷冻技能是最为老练、成功率最高的保存生育功用办法。详细进程包含在化疗或手术前行卵泡影响及取卵，处理卵母细胞及精子之后走惯例体外受精或卵母细胞胞质内单精子打针，体外培育受精卵及胚胎并点评其发育状况，将发育杰出的胚胎冷冻保存，待化疗完毕后进行胚胎移植。

3.3.3赠卵体外受精一胚胎移植

现在，卵巢早衰患者再次取得妊娠的最有用的医治就是赠卵胚胎移植。1984年Lutjen等初次报导选用卵子捐献为性激素代替的卵巢早衰妇女运用搬运体外受精一胚胎移植（in ritre fertilization-embryo transfer，IVF-ET）技能，取得正常新生儿。但捐献卵子不只遭到法令及道德学的约束，而且就怎么成功地使胚胎与内膜发育同步化问题也一直是国内外生殖医学专家正在尽力战胜的。

3.4干细胞医治

大约80%患者归于特发性POF。跟着分子生物学及细胞学的展开，近年国内外取得了运用干细胞康复卵巢功用及生育力等方面的动物试验成果，为POF患者卵巢功用及生育功用的康复带来了期望。干细胞包含胚胎干细胞和成体干细胞，现在成体干细胞医治包含生殖干细胞、骨髓间充质干细胞和胎儿间充质干细胞的医治。干细胞或许经过分化为卵母细胞或经过旁排泄按捺卵泡凋亡来修正受损卵巢。现在胚胎干细胞医治因其引起道德争议而遭到约束。

3.5基因医治

相关基因的发现，为临床基因医治POF供给了依据。基因医治是现在的一种新技能，但还处于动物试验阶段。以大鼠为试验目标的研讨者测验构建出一种带着Bcl-2基因的慢病毒载体，将其打针到化疗性卵巢衰竭大鼠的双侧卵巢，一段时刻后经过检测发现这些医治组大鼠的卵巢中卵泡数量有着显着的添加，血清FSH和E2又接近到化疗前水平。但试验组大鼠的卵泡数目、激素水平与正常大鼠比较仍具有显著性差异，这就提示Bcl-2基因对化疗性卵巢衰竭大鼠的卵巢功用有部分改进。现在基因的监测经济费用高，运用到临床及扩展临床，需求很多的试验研讨和经济学研讨，研制出基因调控药物，有望从根本上处理POF问题。

3.6中医药医治

依据中医理论，以为卵巢早衰的发病机制是以肾虚为主，肝郁、脾虚、气血失调也是闭经的重要病因，故中医医治总体上遵从的医治准则为补肾健脾，调冲任为。由于中药具有多体系、多环节的全体调理效果，所以中药也具有显着的内排泄调理功用。中药能影响卵巢排泄激素进而起到调理下丘脑-垂体-卵巢轴的效果，而且也能按捺卵巢早衰患者骨矿物质的吸收，故对卵巢早衰患者骨质疏松的前期防治有重要效果。中药复方具有多层次、多环节、多靶点的效果特色，能够从遗传信息到分子、细胞、器官、全体的多个层面临机体的结构与功用发作影响促进其发作改动，故可将基因目标引进中医药医治。因而中西医结合进一步深化研讨POF病因病机、辨证分型、医治准则等，发挥中西医优势互补，将为POF医治展开一片新领域。

3.7遗传咨询和心思引导

约有20%～30%的POF患者有宗族史，详细问询宗族史，进行遗传咨询为POF猜测（如筛查前骤变FMRl基因）、早发现、早确诊或许供给重要信息。关于年青的POF患者来说，POF给她带来的不只是生理的影响，而且还有严峻的心思影响，所以详细了解卵巢早衰患者的日子阅历及心思状况，及时免除不利要素，缓解心思压力，能从生理一社会一心思活跃有用地防治本病，到达改进妇女的生殖健康，进步日子质量的意图。攻略引荐医师进行心思引导的一起，着重POF与POI概念的不同，后者大多数患者能承受而且实在的反响疾病，POI或许有间歇性排卵，自发妊娠，给有生育要求患者带来期望。医师应该留意怎么同卵巢早衰患者进行有用交流，并减轻POF患者的心思担负。所以关于卵巢早衰患者来说至关重要的是怎么展开合理的心思引导以及多学科（妇科、生殖内排泄学科、临床心思学科）的归纳医治。

3.8饮食和养分

POF妇女远期重要并发症是骨质疏松症，与病理性骨折高发作率有密切关系。现在还没有切当临床依据引荐何种健康日子方式和饮食组成能缓解POF患者，只对症处理（如对半乳糖血症引起的POF，一旦确诊就应该终身给予无半乳糖饮食），关于怎么有用操控POF需很多临床研讨及养分学方面研讨。

4展望

POF是妇科内排泄邻域的常见病，是一种病因杂乱、难以治好的疾病。POF引起的闭经、不孕症以及低雌激素症状给患者及家族带来苦楚，尤其是有激烈生育愿望患者，POF严峻影响其日子质量。POF医治难度大，现在POF医治的老练技能是HRT医治和胚胎冷冻技能，POF的病因及病理生理机制尚不彻底清楚，难以真正从病因方面到达“以本治标”，能够明晰的是遗传要素是POF的重要病因，但触及相关的基因较多，挑选与POF相关性高的基因并进行针对性基因调控医治难度大，基因医治现在仍处于动物试验阶段，而且医治费用高，运用到临床及扩展临床运用，需求很多的试验研讨和经济学研讨。原发性卵巢功用不全这一更为科学、精确的称号替代了含义为永久性卵巢功用阑珊的卵巢早衰这个不恰当的表述。POI病因触及多方面，但其详细发病机理尚不清楚，展开POF猜测，及早诊治POI，对前期防治POF是否有价值，值得进一步研讨。干细胞医治及赠卵体外受精一胚胎移植（IVF-ET）给妊娠带来了期望，但遭到道德学的影响，未很多运用到临床，处理道德学及法令学的约束，重新拟定相关法令需求很长的进程。咱们需对该病正确理解，只要在对本病正确理解的根底上才干促进更深化的研讨，跟着分子生物学、遗传基因学、细胞学、社会学、心思学等多学科的展开，明晰POF的病因、病理生理及拟定规范的“生物一医学一心思一社会”医治形式。