依达拉奉注谢液说明书：依达拉奉联合高压氧医治颅脑外伤的临床作用

丁观福+王海边+陈金明+卢志坚

[摘要] 意图 经过调查脑外伤后患者炎性因子、细胞免疫以及神经功用目标的改动评论颅脑外伤患者联合运用依达拉奉以及高压氧医治的临床作用。 办法 选取2015年3月～2017年3月在我院收治的颅脑外伤患者90例，随机分为对照组和研讨组，对照组运用依达拉奉医治，研讨组联合运用高压氧医治。比较医治前后的GCS、ADL评分；IL-6、CRP、TNF-α；CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的差异。 成果 医治前两组患者的GCS及ADL评分无显着差异（P>0.05），医治后2周及4周研讨组显着高于对照组（P<0.05）；医治前两组患者的IL-6、CRP、TNF-α无显着差异（P>0.05），医治后2周及4周研讨组IL-6、CRP、TNF-α显着低于对照组（P<0.05）；医治前两组患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+无显着差异（P>0.05），医治后2周及4周研讨组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+显着高于对照组（P<0.05）。 定论 依达拉奉联合高压氧医治颅脑外伤患者，有利于下降炎性因子水平，进步医治作用。

[关键词] 依达拉奉；高压氧；颅脑外伤；炎性因子；免疫功用

[中图分类号] R651.15 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）35-0090-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of combination of edaravone and hyperbaric oxygen in patients with traumatic brain injury by observing the changes of inflammatory cytokines， cellular immunity and neurological function after traumatic brain injury. Methods 90 cases of traumatic brain injury admitted in our hospital from March 2015 to March 2017 were randomly divided into the control group and the study group. The control group was treated with edaravone， and the study group was treated with hyperbaric oxygen therapy. The scores of GCS and ADL and the differences of IL-6， CRP， TNF-α， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ between the two groups before and after treatment were compared. Results There was no significant difference in GCS and ADL scores between the two groups before treatment（P>0.05）. The GCS and ADL scores of the study group were significantly higher than those of the control group at 2 weeks and 4 weeks after treatment（P<0.05）. There was no significant difference in IL-6， CRP and TNF-α between the two groups before treatment （P>0.05）. The levels of IL-6， CRP and TNF-α in the study group were significantly lower than those in the control group at 2 and 4 weeks after treatment（P<0.05）. There was no significant difference in CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ between the two groups before treatment（P>0.05）. The levels of CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ of the observation group were significantly higher than those of the control group at 2 weeks and 4 weeks after treatment（P<0.05）. Conclusion Edaravone combined with hyperbaric oxygen in the treatment of patients with craniocerebral trauma is conducive to reduce the level of inflammatory cytokines and improve the therapeutic effect.

[Key words] Edaravone； Hyperbaric oxygen； Craniocerebral trauma； Inflammatory cytokines； Immune function

創伤性脑危害（traumatic brain injury，TBI）是现在神经外科常见的疾病，全球每年约有发病人数140 万，严峻要挟45 岁以下人群的健康，是其最具要挟的致残、致死要素[1]。TBI 分为原发性和继发性危害，原发性危害是指机械外力直接作用于头部，引起不可逆转的部分或弥漫性脑危害；继发性危害是指发作于TBI 后呈现的一系列脑水肿、脑缺血、代谢改动和氧化性应激等非机械性脑危害，其能够损坏受损脑安排的稳态，然后导致神经功用障碍和认识损失，直接影响到患者的预后和死残率[2]。而脑外伤所激起的炎症及免疫反响在继发性脑危害中起着重要的作用。我院在颅脑外伤患者医治进程傍边，经过调查患者炎症、免疫及神经功用的改动，评论依达拉奉联合高压氧医治颅脑外伤的临床作用，现报导如下。endprint

1 材料与办法

1.1 一般材料

选取2015年3月～2017年3月我院收治的中重度颅脑外伤患者90例，归入规范：有清晰的的脑外伤病史；伤后24 h内入院经CT查看确诊为伤口性脑危害；入院后格拉斯哥昏倒评分（GCS）为5～9分的非手术医治患者。扫除规范：兼并有脑出血、脑肿瘤等其他中枢疾病者；兼并心、肝、肺、肾等重要脏器功用不全者；兼并其他脏器严峻外伤者；失血性休克、血液系统疾病者；免疫系统疾病者；妊娠期、哺乳期女人。其中男51例，女39例，年纪22～59岁，均匀（45.6±2.4）岁，致伤原因方面，事故伤55例，跌打伤15例，掉落伤20例，入院时患者GCS均匀（6.3±1.4）分。将患者随机分为两组各45例，两组患者的一般材料有可比性（P>0.05），患者监护人均知情赞同本研讨，并经过医院道德委员会同意。

1.2 办法

两组患者入院之后及时予以惯例医治，依据患者病况进行脱水医治、止血医治以及抗感染医治，纠正水电解质紊乱问题，有用操控患者血压。对照组患者在此基础上运用依达拉奉（国瑞药业公司出产，国药准字H20080056）15 mg，静脉滴注给药，2次/d，继续医治4周。研讨组患者在此基础上联合运用高压氧医治。患者伤后1周后运用大型高压氧舱并运用面罩进行吸氧，设定吸氧压力为2.0ATA，保持加压时刻20 min、间歇性吸纯氧1 h。中心距离10 min，减压时刻30 min，1次/d，由专业人员担任操舱医治[3]，继续医治4周。

1.3 调查目标

比照患者医治前及医治后2周、4周1 h的GCS评分及ADL评分（日常日子能力评分）。GCS评分目标包含言语反响、睁眼反响以及肢体运动，取分3～15，分数越高越好[1]。ADL量表包含14项内容，首要分为两部分，第一部分为躯体日子自理量表，含有6项：包含患者自主上厕所、吃食、自理梳洗、穿衣、独立行走和淋浴；第二部分为东西性日常日子能力量表，含有8项：详细为购物、煮饭、做家务、洗衣服、合理运用交通东西、用药、打电话和经济能力。对总分进行核算，总分<16分为彻底正常，16～64分为功用下降；对单项分进行核算，单项分1分为正常，2～4分为功用下降，含2项及以上≥3分，判定为功用障碍[1]。患者医治前以及医治后2周、4周不一起刻点运用流式细胞仪，经过符号抗体检测患者的CD4+、CD8+并核算CD4+/CD8+。运用酶联免疫法检测患者血清傍边的CRP（C反响蛋白）、TNF-α（肿瘤坏死因子-α）以及IL-6（白介素-6）水平[4]。

1.4 核算学办法

运用SPSS18.0核算学软件剖析，计量材料以均数±规范差（x±s）标明，组间比较选用方差剖析；医治前后目标比较选用配对t查验；P<0.05为差异有核算学含义。

2 成果

2.1 两组患者医治前后GCS以及ADL评分比较

医治前两组患者的GCS及ADL评分比较差异无核算学含义（P>0.05），医治后2周及4周研讨组评分高于对照组，差异有核算学含义（P<0.05），见表1。

2.2两组患者医治前后炎性因子比较

医治前两组患者的IL-6、CRP、TNF-α水平比较差异无核算学含义（P>0.05），医治2周及4周后研讨组IL-6、CRP、TNF-α水平低于对照组，差异有核算学含义（P<0.05），见表2。

2.3两组患者医治前后免疫功用比较

医治前两组患者的CD4+、CD8+计数及CD4+/CD8+比值比较差异无核算学含义（P>0.05），医治后2周、4周研讨组CD4+、CD8+计数及CD4+/CD8+比值高于对照组，差异有核算学含义（P<0.05），见表3。

3 评论

伤口性脑危害包含原发性和继发性危害，继发性脑危害的构成和开展是引起颅内压增高并导致脑疝构成的决定要素，直接影响到脑外傷患者的预后和死残率。继发性危害有急性炎症反响、血脑屏障的损坏，水肿构成和肿胀，外周血细胞的浸透和部分免疫活性细胞的激活，开释很多的IL和趋化因子。众所周知，炎症是机体对危害性影响的一种反响；近年来国内外研讨成果标明，脑外伤所激起的部分炎症反响在继发性脑危害中起着重要作用，部分神经安排的变性坏死、脑血流本身调理功用的改动、血脑屏障通透性改动及血管性和细胞性脑水肿的发作、危害区域神经安排生化代谢的紊乱和神经递质的改动以及脑安排的修正等都与炎症反响有着密切关系[5]。研讨标明，伤口性脑危害后IL-1、IL-6、TNF-α水平升高，而这些促炎细胞因子可使免疫和胶质细胞进入受损脑安排发挥作用，引起脑水肿及炎症级联反响，TNF-α的过度开释是导致脑水肿的首要原因，进而可能导致实验室大鼠的永久性神经元丢失和认知缺点，TNF-α是由炎性细胞表达的生物学功用非常复杂的细胞因子，在介导炎症反响和调理机体免疫功用方面发挥着非常重要的作用，其在脑安排中的高表达具有神经毒性反响[6]；IL-6上升的水平与受损脑安排的体积巨细正相关，与神经功用与负相关，IL-6在血清中的浓度升高急性期蛋白（CRP、纤维蛋白原、α1-抗胰蛋白酶）的添加有关，并伴有严峻的血脑屏障功用障碍[7]。外伤后脑安排及血液中CD4细胞数削减，CD8细胞数添加，细胞免疫功用呈按捺状况，并保持较长时刻；高浓度的炎性因子按捺CD4表达，一起CD8数量和功用显着上升，体现为细胞免疫功用按捺，导致免疫平衡紊乱；伤口所造成的安排细胞损坏产品及免疫平衡紊乱又可诱发炎性细胞集合活化，进一步开释很多炎症介质（如TNF-α和IL-6）并发作级联反响，构成过度炎症反响，引起安排细胞危害、器官功用障碍，终究导致机体免疫功用按捺加剧，使颅脑伤口后的患者易继发感染预后不良[8]。一起机体为应对伤口性脑危害发作氧化应激反响，氧化应激涉及到活性氧的生成（如一氧化氮、过氧化氢）及内源性抗氧化进程（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶）；活性氧的过度生成进一步触发炎性进程[9]。这些机制是本研讨挑选调查目标的理论依据。患者假如没有得到及时有用的医治，简单因缺血缺氧、炎症反响、免疫功用失调等一系列继发性反响而致病况加剧，逝世率以及致残率升高，因而挑选合理有用的医治办法，关于进步医治作用有重要含义。endprint

依達拉奉是自由基铲除剂的一种，分子量比较小，能够有用铲除羟基基团，按捺脂质过氧化问题。除此之外依达拉奉还能够按捺人体中花生四烯酸以及脑细胞呈现过氧化问题，有用下降脑水肿程度，然后维护脑细胞[10]。缺血性脑危害的动物实验提示依达拉奉能够按捺脑皮层和海马体中细胞色素C的开释并阻断了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的激活进而阻断自由基的发作，致神经元和胶质细胞变性凋亡的削减[11]。依达拉奉在医治TBI进程中经过铲除脑危害后的自由基（如O2-和·OH），按捺受损区域周围自由基介导的神经胶质细胞变性和凋亡细胞的逝世，并改进了大鼠的神经功用障碍[12]。依达拉奉医治TBI的神经维护作用与TBI后继发的病理反响密切相关，如下降星形细胞与胶质细胞的活化，显着下降了炎性细胞因子的表达，减轻脑水肿反响，下降血脑屏障（BBB）通透性以及TBI后的神经系统缺点。研讨标明发现在TBI后，促炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β表达上调，抗炎细胞因子IL-10下调，小胶质细胞的数量添加，这些改动可能会促进脑外伤后神经炎症的开展；依达拉奉在大鼠TBI模型中发挥神经维护作用，可能的机制是经过按捺氧化应激，然后下降炎症反响和神经胶质活化，削减神经元逝世，改进神经功用[13]。依达拉奉医治大鼠伤口性脑危害的作用与运用的时刻窗密切相关，有研讨调查到依达拉奉按捺脑危害后的神经危害，能发作最大的作用是在伤后3 h，这一时刻点与伤后氧自由基的发作时刻相一致[14]，基于此本研讨均在患者入院后即静脉给予依达拉奉医治。封林森等[15]研讨标明高压氧联合依达拉奉医治能有用下降颅脑外伤患者血清 IL-6 及 TNF-α 水平，改进患者预后[15]，本研讨的调查成果与之相似。依达拉奉已广泛运用于临床，具有较高的安全性[10，15]，本研讨中患者未呈现严峻不良反响。

在TBI实验中，HBOT的研讨现已阐明晰其多种神经维护机制，这些机制单一或彼此叠加在大脑中发作神经维护作用：①进步患者的动脉血氧压，然后添加脑安排中的氧含量，影响可逆状况的脑细胞逐步康复正常。②添加氧的分散速度并添加其有用分散距离。③高压氧能够影响血管缩短，然后下降脑灌注压、缓解脑水肿改进患者的觉悟状况。④促进血管再生并修正受损的微血管构建侧支循环削减神经元的缺血性凋亡，影响神经发作借助于构建轴突联络来康复患者的神经功用。⑤按捺血小板的集聚防备血栓构成并微血栓的吸收，有用改进患者的微循环。⑥经过按捺中性粒细胞粘附到内皮细胞，下降IL-8、金属蛋白酶-9、TNF-α而添加IL-10水平，按捺TLR4 和 NF-κB表达，添加红系衍生的核因子2和血红素氧化酶-1的水平，削减炎症反响[15]。也有研讨提出高压氧医治首要作用机制是基因介导的，发作的基因表达多达8101种，表达上调基因首要包含成长、修正及抗炎基因，而下调的往往是促炎及凋亡基因；显性基因的作用是养分和抗炎基因的上谐和促炎性和凋亡基因的下调，受影响的基因组合取决于大气压和氧气压力的不同组合[12]。在压力小于3.0 ATA的伤口性脑危害医治实验中没有氧中毒的体现[16]，这也是本研讨挑选2.0 ATA的理论依据。高压氧医治是颅脑危害的有用医治办法，但是，其精确的医治时刻窗没有彻底清楚。研讨机构对中度闭合性颅脑（mTBI）危害在不同的时刻点给予高压氧医治，伤后3 h当即给予高压氧及伤后7 d给予高压氧医治，记载其行为认知功用及生物化学改动；成果立刻医治与推迟医治均有相似之处，因而他们以为高压氧医治具有较长的医治时刻窗，推迟性高压氧具有神经维护作用[17]。基于此本研讨在伤后1周给予患者行高压氧医治。跟着HBOT的广泛运用，重复给予HBO医治的副作用也越来越遭到临床医师的注重，走运的是，当HBOT在特定条件下得到恰当的运用时，肺气压伤、肺水肿和癫痫发作等严峻并发症偶有呈现；一些比如耳塞、头痛或胸痛等并发症较为常见，但这些症状具有必定的自限性是可逆的；因而，整体而言HTO在医治中重度TBI时是安全可靠的[16]。在本研讨进程中患者未呈现严峻并发症，部分患者呈现耳塞、头痛症状，出舱后症状即显着缓解，医治2 d后逐步习惯。

本研讨成果提示，医治前两组患者的GCS以及ADL评分无显着差异（P>0.05），医治后研讨组显着高于对照组（P<0.05），提示依达拉奉医治的基础上联合运用高压氧医治，对改进患者的预后质量以及日子质量都有显着作用，有利于下降术后残疾的发作危险；医治前两组患者的炎性因子无显着差异（P>0.05），医治后研讨组显着低于对照组（P<0.05）。提示联合医治颅脑外伤有利于下降患者血清中促炎性因子的水平，下降神经细胞以及脑安排的危害程度，按捺患者的病况发展。二者各有其作用机制缓解患者的脑安排危害，促进神经功用的康复；医治前两组患者的免疫功用目标无显着差异（P>0.05），医治后研讨组显着高于对照组（P<0.05），提示同单用依达拉奉医治比照，联合运用高压氧医治有利于改进颅脑外伤患者的免疫。本研讨的成果与Li M等[18]研讨的循环中T细胞水平与TBI的临床成果呈正相关相符合。

综上所述，依达拉奉联合高压氧医治颅脑外伤患者有利于进步医治作用，下降促炎性因子水平，进步患者的免疫功用。

[参考文献]

[1] Davis T， Ings A. Head injury：Triage，assessment，investigation and early management of head injury in children，young people and adults（NICE guideline CG 176）[J]. Arch Dis Child Educ Pract Ed，2015，100（2）：97-100.

[2] Angeloni C，Prata C，Dalla SFV，et al.. Traumatic brain injury and NADPH oxidase：A deep relationship[J]. Oxid Med Cell Longev，2015，2015：370312.endprint

[3] Xu G，Hu B，Chen G，et al. Analysis of blood trace elements and biochemical indexes levels in severe craniocerebral trauma adults with Glasgow Coma Scale and injury severity score[J]. Biol Trace Elem Res，2015，164（2）：192-197.

[4] Hu Q，Manaenko A，Xu T，et al. Hyperbaric oxygen therapy for traumatic brain injury：Bench-to-bedside[J]. Med Gas Res，2016，6（2）：102-110.

[5] Vajtr D，Springer D，Staněk L，et al. Pathomorphology of inflammatory response following traumatic brain injury，serum values of interleukins，and gene polymorphisms[J]. Soud Lek，2014，59（4）：40-47.

[6] Winter CD，Pringle AK，Clough GF，et al. Raised parenchymal interleukin-6 levels correlate with improved outcome after traumatic brain injury[J]. Brain，2004，127（Pt 2）：315-320.

[7] Fassbender K，Rossol S，Kammer T，et al. Proinflammatory cytokines in serum of patients with acute cerebral ischemia：Kinetics of secretion and relation to the extent of brain damage and outcome of disease[J]. J Neurol Sci，1994，122（2）：135-139.

[8] 梁平，翟碹，吳娜，等. 大鼠中重度伤口性脑危害后β-EP、CD4+、CD8+和IL-2的改动及其含义[J]. 激光杂志，2009，30（3）：81-82.

[9] Thornton C，Baburamani AA，Kichev A，et al. Oxidative stress and endoplasmic reticulum （ER） stress in the development of neonatal hypoxic-ischaemic brain injury[J]. Biochem Soc Trans，2017，45（5）：1067-1076.

[10] 吴建波，杨刚. 高压氧联合尼莫地平及依达拉奉医治重型颅脑危害患者的安全性及有用性研讨[J]. 重庆医学. 2017. 46（3）：329-330，334.

[11] Yasuoka N，Nakajima W，Ishida A，Takada G. Neuroprotection of edaravone on hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats[J]. Brain Res Dev Brain Res，2004，151（1-2）：129-139.

[12] Harch PG. Hyperbaric oxygen in chronic traumatic brain injury：Oxygen，pressure，and gene therapy[J]. Med Gas Res，2015：9.

[13] Itoh T，Satou T，Nishida S，et al. Edaravone protects against apoptotic neuronal cell death and improves cerebral function after traumatic brain injury in rats[J]. Neurochem Res，2010，35（2）：348-355.

[14] Miyamoto K，Ohtaki H，Dohi K，et al. Therapeutic time window for edaravone treatment of traumatic brain injury in mice[J]. Biomed Res Int，2013，2013：379206.

[15] 封林森，马建华，印佳，等. 前期高压氧联合依达拉奉医治对重型颅脑外伤患者IL-6及TNF-α的影响[J]. 神经危害与功用重建，2014，（1）：70-71.

[16] Wang Y，Chen D，Chen G. Hyperbaric oxygen therapy applied research in traumatic brain injury：From mechanisms to clinical investigation[J]. Med Gas Res，2014，（4）：18.

[17] Baratz-Goldstein R，Toussia-Cohen S，Elpaz A，et al. Immediate and delayed hyperbaric oxygen therapy as a neuroprotective treatment for traumatic brain injury in mice[J]. Mol Cell Neurosci，2017，（83）：74-82.

[18] Li M，Lin YP，Chen JL，et al. Role of regulatory T cell in clinical outcome of traumatic brain injury[J]. Chin Med J （Engl），2015，128（8）：1072-1078.

（收稿日期：2017-10-24）endprint