石远凯在肿瘤界排名 石远凯：肿瘤创新药的全球研制趋向及世界使用态势

苏暄

前不久，我国药学会抗肿瘤药物专业委员会首届主任委员、我国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯教授在“我国新药走向世界的征程”创新药高峰论坛上，建瓴高屋地回忆和展望了肿瘤创新药的全球研制趋向和世界使用态势。

他首要谈到，在抗肿瘤药物的开展史上，近代肿瘤化疗是一个重要里程碑。1946年，Gilman和Philips用氨介医治恶性淋巴瘤是近代肿瘤化疗的初步。1957年，Arnold组成环磷酰胺，Duschinsky组成5-氟尿嘧啶，取得显着的临床效果，肿瘤化疗自此受到重视。

20世纪70年代，顺铂和阿霉素进入临床，肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋补细胞肿瘤和儿童白血病方面已取得彻底治愈性效果。从细胞毒性化疗药物、分子靶向药物到免疫医治，肿瘤内科医生寻求的方针正在由姑息医治向彻底治愈推动。在这次会议上，石远凯教授从细胞毒性化疗药物、分子靶向药物到免疫药物，具体介绍了肿瘤内科药物医治的概貌。

细胞毒性化疗药物

分为烷化剂、抗代谢药、天然产品等。

烷化剂

氨介类：氮芥（HN2），苯丁酸氮芥（CLB），环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）， 雌二醇氮芥 （Estramustine），苯丙氨酸氮芥（Melphalan）；氮丙啶类：噻替派（Thiotepa）；烷基磺酸盐类：白消安（Busulfan）；亚硝脲类：卡莫司汀（BCNU）， 环己亚硝脲（CCNU），链脲霉素（Streptozocin）；铂类：初乳碱性蛋白（CBP），顺氯氨铂（DDP），奥沙利铂（L-OHP） ；非经典的烷化剂：六甲密胺（HMM）， 达卡巴嗪（DTIC）， 丙卡巴嗪（PCB）， 替莫唑胺（Temozolomide）。

抗代谢药

叶酸类似物：甲氨蝶呤（MTX）， 培美曲塞（Pemetrexed，PMT）；嘌呤类似物：氟达拉滨（Fludarabine），巯嘌呤（Mercaptopurine） ，硫代鸟嘌呤（Thioguanine）；腺苷类似物：克拉屈滨（Cladribine）， 喷司他丁（Pentostatin）；嘧啶类似物：氟脲嘧啶（5-FU）， 氟脲脱氧核苷（Floxuridine）， 卡培他滨（Capecitabine）， S1（复合制剂，包含吉美嘧啶、替加氟和氧嗪酸钾），阿胞苷（Ara-C）， 吉西他滨（GEM）；尿素代替物： 羟基脲（HU）。

天然产品

抗肿瘤抗生素：博莱霉素（BLM）， 丝霉素（MMC）， 放线菌素 D（ACD）， 阿霉素（ADM），表阿霉素（EPI）， 柔红霉素（Daunorubicin）， 伊达比星（ Idarubicin ）， 米托蒽醌（Mitoxantrone）， 戊柔比星（Valrubicin）；鬼臼毒类：足叶乙叉甙（ VP16 ）， 鬼臼噻吩甙（VM26）；微管药物：多西他赛（DTX）， 紫杉醇（PTX）， 长春花碱（VLB）， 长春新碱（VCR），长春花碱酰胺（VDS）、去甲长春花碱（NVB）；喜树碱类似物：伊立替康（CPT-11），拓扑替康（TPT）；酶：L-门冬酰胺酶（L-asparaginase）。

靶向药物

单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab），利妥昔单抗 （Rituximab）， 阿仑单抗（alemtuzumab），帕尼单抗 （Panitumumab），西妥昔单抗（Cetuximab），贝伐单抗 （Bevacizumab）。

分子靶向医治（按捺肿瘤重生血管生成）：吉非替尼（Gefitinib），厄洛替尼（Erlotinib），伊马替尼（Imatinib），索拉非尼（Sorafenib），舒尼替尼（Sunitinib） 拉帕替尼（Lapatinib），硼替佐米（Bortezomib）， 达沙替尼（Dasatinib）。

将传统化疗药物与分子靶向药物从四个方面进行比照，分子靶向药物具有显着的优势。从效果靶点来看，传统化疗药物的细胞周期、DNA、RNA或蛋白质，分子靶向药物的癌特异蛋白分子、核苷酸片段、信号传导通路；从挑选特异性来看，传统化疗药物挑选性差，医治窗窄；分子靶向药物特异性好；从毒性看，传统化疗药物毒性大，对造血体系、消化体系、器官有毒性影响，分子靶向药物有低的非特异性毒性，易于内分泌、生物品、化疗、放疗联合医治；从医治效果看，传统化疗药物起姑息效果，效果不能猜测且不同很大，而分子靶向药物有或许经过检测基因的骤变和其他标志物猜测效果到达个体化医治效果。

靶向医治首要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶（表皮成长因子受体-络氨酸激酶），为与传统的细胞毒药物（cytotoxic drugs）相区别，靶向医治药物被界说为细胞增殖按捺药（cytostatic drugs）。

靶向药物医治所面对的应战是：人类基因图谱有10余万基因，其间3万多个基因与肿瘤有关，构成网络及调控，尤其是细胞传导体系的调控，细胞传导体系和网络调控与肿瘤增殖、分解、搬运、血管构成、凋亡以及化/放效果果有关。

人体共有518个蛋白激酶，其间100个为酪氨酸激酶，超越50%的酪氨酸激酶参与人肿瘤的发作开展，酪氨酸激酶活化需磷酸化。针对酪氨酸激酶的小分子化合物或针对单个基因的单抗靶向医治不能解决悉数肿瘤的医治问题。

靶向医治的方针有两个：一是阻断成长。阻断癌细胞中的特异性信号，或许导致肿瘤细胞中止增殖，革除正常细胞受损。靶向效果可触及多种信号转导途径的多个受体。二是阻断血管生成。血管生成在肿瘤成长和发展中具有重要效果。当阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被中止，肿瘤细胞无法再取得成长所需的满足氧气和营养成分，导致凋亡。靶向医治的首要方法包含内分泌医治、单克隆抗体与单抗偶联物、小分子激酶按捺剂、基因医治、肽疫苗与核酸疫苗。

靶向医治——内分泌医治