侵袭性真菌病 59例恶性血液病患者兼并侵袭性真菌病的临床剖析

熊丹　李末娟　吴东红　何红华

[摘要]意图调查59例恶性血液病兼并侵袭性真菌病患者的临床特征，并评论两性霉素B脂质体联合伏立康唑医治恶性血液病患者兼并侵袭性真菌病的临床作用及安全性。办法回忆性剖析2010年至2015年入住我院血液科兼并侵袭性真菌病（IFI）的恶性血液病患者59例的病例材料，根据运用抗真菌药物的不同进行分组，其间17例运用两性霉素B脂质体联合伏立康唑医治（联合医治组），24例单用伏立康唑医治（伏立康唑组），18例单用两性霉素B脂质体医治（两性霉素B脂质体组）。搜集、总结临床特征、剖析其医治作用及安全性，并进行统计学剖析。成果联合医治组的有用率为82.3%，伏立康唑组的有用率为37.5%，两性霉素B脂质体组的有用率为61.1%。三组之间医治有用率差异均有统计学含义（P<0.05）。而联合医治组的不良反响发作率为58.8%，伏立康唑组的不良反响发作率为25.0%，两性霉素B脂质体组的不良反响发作率为55.5%。定论运用两性霉素B脂质体联合伏立康唑医治恶性血液病兼并侵袭性真菌病的作用较单用伏立康唑或单用两性霉素B脂质体，可显着进步作用，且安全性上并不比单用两性霉素B脂质体差，患者往往可以耐受。

[关键词]恶性血液病，侵袭性真菌病，两性霉素B脂质体，联合医治

[中图分类号]R733；R519 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2016）05-18-05

恶性血液病患者因为原发疾病所形成的免疫功用缺点及相关干涉办法如化疗、放疗、造血干细胞移植等，使得侵袭性真菌病的发病率逐年添加。侵袭性真菌病（IFI）系指真菌侵入人体，在安排、器官或血液中成长、繁衍，并导致炎症反响及安排危害的疾病。因为IFI往往缺少特异的临床体现，而IFI的确诊办法缺少敏感性和特异性，使得IFI难以得到及时确诊和医治，进而使得IFI成为恶性血液病患者的重要逝世原因之一，且侵袭性真菌病的医治难度大，阶段长，费用贵重，也极大地影响了恶性血液病患者的生计率和生计质量，并给患者及其家庭带来沉重的经济负担。本文调查剖析了从2010年1月～2015年6月问我院59例恶性血液病患者兼并IFI的临床体现及医治成果，现报导如下。

1材料与办法

1.1一般材料

病例及分组材料：依照2013年我国侵袭性真菌感染工作组拟定的《血液病，恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的确诊规范与医治准则（第四次修订版）》，分为确诊病例、临床确诊病例、拟诊病例、未确定病例。本研讨仅选取确诊病例、临床确诊病例、拟诊病例，契合归入规范的病例合计59例，中位年纪39岁（16～78岁）。患者的病例材料根据搜集的材料中选用不同的抗真菌药物，分红联合医治组（17例）：一起运用两性霉素B脂质体和伏立康唑抗真菌医治；伏立康唑组（24例）：单用伏立康唑抗真菌医治；两性霉素B脂质体组（18例）：单用两性霉素B脂质体抗真菌医治。详见表1。

抗真菌药物材料：两性霉素B脂质体，全称：注射用两性霉素B脂质体（商品名：锋克松，上海新亚药业有限公司，H20030892）；伏立康唑：全称：注射用伏立康唑（商品名：迪尔达宁，晋城海斯制药有限公司，H20058963）。

1.2临床特征

一切病例均有发热，体温以中高热为主；余症状与体征包含口腔溃烂、咽痛、咳嗽、咳痰、咯血、双肺干、湿性啰音、气促、呼吸困难、腹痛及腹泻、尿急、尿频等。

1.3辅佐查看

包含血培育、痰培育及涂片查看、高分辩度胸部CT扫描、感染相关目标如（1，3）-β-D-葡聚糖实验（G实验）和半乳甘露聚糖实验（GM实验）。

1.4医治办法

临床考虑兼并侵袭性真菌病即给予抗真菌药物医治。依照抗真菌用药分为：（1）伏立康唑组：单用伏立康唑针剂，医治剂量为伏立康唑4mg/kg，每12个小时1次，首剂加倍。用至体温正常后14d左右或病灶较前显着缩小或消失，用药过程中给予惯例口服补钾（补达秀1.0g，tid）。中位阶段40d（16～78d）。（2）两性霉素B脂质体组：单用两性霉素B脂质体针剂，开端剂量为0.1mg/（kg·d），稀释溶解于5%葡萄糖溶液500mL内避光静脉滴注，滴速小于30滴/min，第2天开端添加剂量至0.25～0.5mg/（kg·d），后剂量逐日递增至保持剂量1～3mg/（kg·d）。用至体温正常后14d左右或病灶较前显着缩小或消失，用药过程中给予惯例口服补钾。中位阶段33d（11～63d）。（3）联合用药组：用药办法为伏立康唑、两性霉素B脂质体一起予以上相同剂量抗真菌医治。至体温正常后14d或病灶较前显着削减或消失，用药过程中给予惯例口服补钾。中位阶段28d（14～49d）。

1.5作用评判与安全性评价

（1）作用评判调查目标：关于已获得真菌病原学依据的真菌感染按卫生部2000年颁布的抗菌药物作用规范评判抗真菌的医治作用。康复：症状、体征、真菌感染目标及病原学查看4项悉数正常；显效：病况显着好转，但上述4项中至少1项未彻底正常；前进：抗真菌医治后病况好转，但不显着；无效：病况无显着改进，乃至持续加剧。断定抗真菌医治有用病例包含康复和显效。关于经历性抗真菌医治的，分为显效、前进、无效。显效：症状、体征消失或有显着好转；前进：症状好转，但不显着；无效：病况无显着改进，乃至持续加剧。以显效核算有用率。（2）安全性评价调查目标：在抗真菌医治前后及医治过程中调查患者运用抗真菌药物后生命体征、相应不良反响如有无头痛、头晕、骨骼痛苦、食欲不振、厌恶、吐逆、气促、皮肤红疹、肢体水肿等，并每3～5天复查血、尿惯例，电解质、肝肾功用，记载不良反响体现及严峻程度。

1.6统计学处理

一切临床数据均选用SPSS16软件进行统计剖析，计数材料组间率的比较选用x²查验。P<0.05为差异有统计学含义。

2成果

2.1辅佐查看成果

59例中共有20例获得真菌感染病原学依据，其间6例为白色念珠菌，4例为润滑念珠菌，4例为热带念珠菌，6例为霉菌属。59例均进行血清学G实验联合GM实验，敏感性达81.3%（48/59）。59例患者中有33例确诊为肺部真菌感染，其间肺部高分辩CT扫描的体现形式多样，其间空泛2例，毛玻璃样改动9例，斑片状或条索状渗出影9例，结节影10例，新月形空气征3例。

2.2不同抗真菌药物组作用比较

59例患者中，34例（57.6%）医治有用（包含康复和显效），25例医治无效（包含前进、无效），不同抗真菌药物组医治成果见表2。经过x²查验进行比较，x²=8.201，自由度=2，得出P=0.016，即三组之间医治有用率差异均有统计学含义（P<0.05）。

2.3药物不良反响评价

在24例伏立康唑组中呈现的不良反响包含低钾血症3例（2.8～3.3mmol/L），肝危害1例（96.2U/L），皮疹2例，总不良反响率25.0%，其间皮疹给予抗过敏医治后缓解，肝危害给予护肝医治后康复正常。在18例两性霉素B脂质体组中呈现的不良反响包含皮肤瘙痒1例，发热、畏寒1例，低钾血症5例（25～3.3mmol/L），肾功用危害3例（Scr121～194μmol/L），总不良反响发作率为555%，其间皮肤瘙痒和发热、畏寒症状经过对症处理后，症状可缓解，而低钾血症、肾功用危害均可在停药后自行康复正常。在17例联合医治组中呈现的不良反响包含血压升高1例（171/79mm Hg），低钾血症5例（1.9～3.0mmol/L），肾功用危害4例（Scr135～254tzmol/L），总不良反响发作率为58.8%，血压升高给予降压医治后，血压康复正常，且血压升高首要发作于抗真菌医治初期，停药后未再次发作。而低钾血症、肾功用危害均可在停药后自行逐步康复正常。

3评论

近年来，住院患者发作侵袭性真菌病的发病率显着添加，且大部分发作在血液病特别是恶性血液病患者。这首要是因为恶性血液病患者本身的免疫缺点、频频放、化疗、造血干细胞移植等要素对患者本身防护功用的损坏。而各种广谱抗生素很多运用虽使细菌感染得到较好操控，但这也客观上导致了真菌感染发病率急剧升高。Wisplinghoff等报导真菌感染已占院内感染病原菌的第4位。还有研讨标明，IFI在恶性血液病患者中的总发病率约为4.6%，而在承受HSCT的患者中可高达10%～30%。而恶性血液病患者兼并侵袭性真菌病，特别是侵袭性曲霉菌病，往往会成为导致医治失利、患者逝世的重要原因。本研讨中，59例恶性血液病患者兼并侵袭性真菌病患者中，共有20例获得真菌感染病原学依据，其间6例为曲霉菌，标明侵袭性曲霉菌病在血液病患者中并不罕见。Pozas等提出G实验和GM实验各自存在必定程度的假阴性和假阳性，联合运用可以进步对IFI的确诊。本研讨中血清学G实验联合GM实验的敏感性达81.3%，关于具有高危易感要素的恶性血液病患者筛查有无真菌感染具有较好的临床运用价值。59例患者中有33例确诊为肺部真菌感染，国外有报导论述高分辩CT扫描是对肺部IFI确诊十分有含义的查看，其灵敏度可到达80%，但正如咱们的成果中所示肺部真菌感染印象学体现多样化，使得IFI难以前期确诊，而延误医治常导致患者逝世，所以已有许多研讨提出IFI的经历医治特别重要。

恶性血液病患者呈现发热，运用广谱抗生素医治7d无效或许起先有用但3～7d后再呈现发热的，可经历性运用抗真菌医治。现在国内外抗真菌医治引荐药物包含伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净和米卡芬净。而本研讨59例恶性血液病患者兼并侵袭性真菌病患者中，选用伏立康唑、两性霉素B脂质体以及两种抗真菌药物联合医治，其间34例医治有用，总有用率达57.6%。其间伏立康唑和两性霉素B脂质体联合抗真菌的医治有用率达82.3%。近年来，因为单药抗真菌医治作用仍欠抱负，且多部位、多耐药真菌感染的增多，以及为扩展经历医治抗真菌谱的掩盖规模及增强作用，运用两种抗真菌药物联合医治的计划也逐步增多。联合抗真菌医治或许会到达一种药物无法获得的抗真菌活性，并减轻各药剂量，进步作用，乃至或许推迟或阻挠耐药骤变的发作。2012年已有全球多中心研讨报导，关于侵袭性曲霉菌病，联合医治组的作用显着优于单药医治，提示联合运用抗真菌药物或许具有必定位置。国内也有研讨报导运用伏立康唑+卡泊芬净联合医治血液病患者侵袭性肺部曲霉菌属感染获得了杰出的作用。而本研讨中单用伏立康唑组和两性霉素B脂质体组的有用率分别为37.5%和61.1%，单药抗真菌医治作用不抱负，特别是近年来伏立康唑的广泛运用，也导致了其耐药性的大大进步，且关于免疫功用缺点的恶性血液病患者往往治愈率低下。而本研讨中的联合医治组的有用率达82.3%，临床作用令人满意，提示了联合运用两性霉素B脂质体联合伏立康唑医治恶性血液病兼并侵袭性真菌病的作用较单用伏立康唑或单用两性霉素B脂质体，可显着进步作用，具有杰出地临床运用价值。在本研讨中咱们还调查到，联合医治组中医治无功率低（2/17），且大部分患者用药后症状较前改进。特别是肺部真菌感染的患者，运用两性霉素B脂质体联合伏立康唑医治后症状改进往往较为敏捷。所以，咱们揣度在确诊侵袭性真菌病的开端阶段当即运用抗真菌联合医治，在症状得到操控后，再给予单药或许口服序贯医治，类似于抗细菌医治的“降阶梯计划”，或许能下降血液病患者兼并侵袭性真菌病的IFI相关逝世率。

在本研讨中对立真菌药物的安全性评价中，单用伏立康唑组的总不良反响率最低（25.0%），而两性霉素B脂质体组和联合医治组的总不良反响率较高。但一起咱们也看到联合医治组的总不良反响发作率并不比单用两性霉素B脂质体多，且两组中呈现的较多见的不良反响如肾功用危害、低钾血症，多为可耐受、一过性的不良反响，均可以在有经历的医生给予相应的处理后，仍可以不影响抗真菌医治，且未对患者生命发作要挟。别的，在停用抗真菌药物医治后，均可以自行康复正常，并未对血液病患者的生计率和生计质量形成不良影响。也有类似的报导提出在运用两性霉素B前运用地塞米松，并惯例补钾，加强护肾护肝等医治，能有用防治其不良反响的发作。

综上所述，本研讨以为关于恶性血液病患者兼并侵袭性真菌病，运用两性霉素B脂质体、伏立康唑两种药物联合医治的作用较单用伏立康唑或单用两性霉素B脂质体可显着进步作用。在有经历的医生指导下运用，其安全性仍可以得到保证，患者往往可以耐受，并能终究获益。