肾间质纤维化 中药对肾间质纤维化BMP—7/smads信号通路影响研讨概略

袁慧婵等

[摘要] 肾间质纤维化是多种肾脏疾病开展至终晚期引起肾衰竭的一起病理变化，内源性拮抗因子骨形态发作蛋白7（ BMP-7）可从多个靶点对肾间质纤维化（RIF）起到显着的按捺效果，其间由smads蛋白介导的BMP-7/smads信号通路是其推迟肾间质纤维化的途径之一。从BMP-7下手研讨抗肾间质纤维化的医治是现在重要的一个突破口。现就中药对BMP-7/smad信号通路转导在RIF的研讨进行总述，为临床中医药医治供给参阅。

[关键词] 中药；BMP-7/smads；肾间质纤维化

[中图分类号] R277.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2015）02（c）-0192-03

肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）是现在临床上多种缓慢进行性肾脏疾病开展至终晚期引起肾功用衰竭的一起病理变化。肾间质纤维化的构成触及细胞、细胞因子等多个要素的效果，最终导致很多细胞外基质（Extracellular Matrixc，ECM）在肾间质内堆积。骨形态发作蛋白（bone-morphorgenetic proteins，BMP）是一种排泄性多功用蛋白，是转化生长因子超宗族的成员之一。BMPs宗族成员包含20多种蛋白，而其间BMP-7又与骨、肾脏、眼疾病以及其医治密切相关[1-6]。smad是细胞内的信号传递蛋白，现在发现哺乳动物的smad信号蛋白有8种，将其依据结构和功用的不同分为受体激活型Smads（R-smads），通用型Smads（Co-smads）和按捺性Smads（I-smads）三类。其间Smad1，5，8，4，6，7蛋白又参加骨形态发作蛋白（BMP）和活化素（actinvin）等的信号转导[7]。现在，BMP-7被以为是重要的抗肾纤维化因子，其能够按捺肾小管上皮细胞转分化、按捺细胞外基质的构成、按捺肾脏上皮细胞凋亡、直接按捺TGF-β1表达、影响TGF-β1/ Smads信号通路的转导、调理促炎性因子等而发挥抗纤维化的效果[8-12]。BMP-7作为TGF-β超宗族的一员，能够拮抗TGF-β的致纤维化效果，一起BMP-7也是机体内天然的内源性分子，故经过进步BMP-7的表达或许增强BMP-7/smads信号通路转导成为现在医治肾间质纤维化的新思路。现将中药对肾间质纤维化BMP-7/smads信号通路的干涉进行总结。

1 单味中药及有用成分提取物研讨

1.1 黄芪

黄芪其性味甘、温，归肺、脾经；具有补气升阳、益气行血、托毒生肌、益卫固表、利水消肿之效。在肾脏医治中黄芪单独及其复方使用均很广泛。王收宝等人[13]调查黄芪打针液对糖尿病大鼠肾脏骨构成蛋白7（BMP-7）和结缔安排生长因子（CTGF）表达的影响，成果显现CTGF蛋白及mRNA表达显着下调，医治组肾安排BMP-7蛋白及mRNA表达升高，提示黄芪打针液可经过上调BMP-7蛋白及mRNA表达维护大鼠肾脏。

1.2 白藜芦醇与氨基胍

冯帆等人[14]选用长时间给予wister大鼠高脂高糖饮食使其肥壮，小剂量腹腔打针链尿佐菌素（STZ）以树立2型糖尿病（T2DM）模型以研讨白藜芦醇与氨基胍对糖尿病大鼠肾脏的维护效果中，发现药物干涉组均增强了BMP-7、Smad5 mRNA表达，TGF-β1与Smad5的表达呈负相关，其试验提示了在糖尿病肾病（DN）时BMP-7或许首要经过Smad5发挥拮抗TGF-β1的效果，削减ECM然后减轻肾脏纤维化。

1.3 雷公藤多苷

张燕[15]经过链脲佐菌素腹腔打针树立 DN 大鼠模型后进行药物干涉，调查血清肌醉、尿素氮、NAG等生化目标并测定肾安排内 TGF-β1、BMP-7、Gremlin 核酸及蛋白的表达，试验成果证明雷公藤多苷（TW）能减轻模型鼠蛋白尿，改进血清白蛋白，下降血清肌酐、尿素氮，下调模型鼠肾安排内 TGF-β1、Gremlin 的核酸及蛋白表达，上调 BMP-7 的核酸及蛋白表达，然后起到推迟肾间质纤维化的效果。

1.4 葛根素

刘圣等人[16]以链脲佐菌素（STZ）腹腔打针仿制前期DN大鼠模型，药物干涉5周后免疫组化、RT-PCR检测肾安排BMP-7蛋白及mRNA的表达。成果显现：比照模型组，葛根素（Pue）高、中、低剂量组大鼠FBG、肾/体质量比值（KW/BW）、24 h尿量尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平下降，体质量、胰岛素（Ins）水平升高，BMP-7 蛋白及 mRNA 表达增多；Pue 高、中剂量组 24 h 尿量、24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白显着下降，提示葛根素能够经过升高bmp-7蛋白及其mRNA表达改进前期DN大鼠肾功用病变。

1.5 三七总皂苷

郭兆安等[17]经过UUO模型，运用免疫组化法对各组大鼠肾安排中TGF-β1， Smad7，Smad2， BMP-7的蛋白表达进行检测，研讨三七总皂苷抗肾间质纤维化在其间的效果，得到的成果为UUO大鼠肾安排中TGF-β1、Smad2蛋白的表达显着升高，而Smad7， BMP-7的蛋白表达显着削减，肾小管损害指数（TII）升高，肾功用恶化；经过三七总皂苷（PNS）干涉后，TGF-β1、Smad2在肾组中的表达下调，BMP-7 ， Smad7表达上调。提示TGF-β1信号在细胞内转导被PNS经过干涉BMP-7 / Smads /TGF-β1信号转导通路按捺了，然后起到抗肾间质纤维化的效果。

2 中药丹方研讨

2.1 肾衰泄浊汤

晏子友等人[18]研讨标明肾衰泄浊汤（生黄芪 30 g、生大黄 10 g、丹参15 g、巴戟天 20 g、蒲公英 15 g、槐花 10 g、生牡蛎 30 g等惯例办法水煎并进行浓缩）或许是经过诱导BMP-7、Smad6蛋白表达，按捺Smad2蛋白表达，调理 BMP-7/TGF-β1/Smads 信号通路，按捺 TGF-β1 蛋白表达，然后按捺细胞外基质（ECM）的过度堆积，推迟肾间质纤维化开展。

2.2 黄芪打针液联合葛根素打针液

李姝玉等人[19]调查黄芪打针液联用葛根素打针液对 2 型糖尿病 KKAy小鼠肾脏TGF-β1、BMP-7表达的影响，试验发现模型组小鼠肾安排 TGF-β1蛋白和 mRNA 表达较正常组显着升高，BMP-7 mRNA 表达下降，而药物干涉后小鼠肾安排 BMP-7 mRNA 表达升高，而TGF-β1蛋白及 mRNA 表达显着下调。即提示黄芪打针液联合葛根素打针液或许经过康复肾安排BMP-7 表达，按捺肾安排 TGF-β1表达然后对 2 型糖尿病 KKAy小鼠肾脏有维护效果。

2.3 丹芪合剂

肖瑛等人[20]用链脲佐菌素仿制的DM大鼠模型研讨丹芪合剂（克己丹参、黄芪、生地等中药提取物，具有益气生津、活血化瘀的成效）对DM大鼠肾小管上皮细胞BMP-7及蛋白激酶Cα（PKCα）的影响，成果显现丹芪合剂干涉组大鼠PKCα mRNA未见表达，FN蛋白较模型组表达削减，一起BMP-7蛋白和mRNA的表达却显着添加。即提示经过下调肾小管上皮细胞PKCα及上调BMP-7来表达丹芪合剂，削减FN的堆积，然后使糖尿病对大鼠肾小管间质损害的维护效果得到发挥。

2.4 防己黄芪汤

俞东容等人[21]研讨防己黄芪汤（汉防己、黄芪、白术、甘草）对单侧输尿管梗阻大鼠肾安排 TGF-β1、BMP-7 的影响，成果显现药物干涉组比模型组大鼠肾病理均有改进，且防己黄芪汤中、高剂量组以及蒙诺组BMP-7表达均显着上调，TGF-β1表达下降，肾小管间质急性病变和间质纤维化显着减轻。

2.5 芪蛭降糖胶囊

黄芪、制水蛭、生地、黄精是芪蛭降糖胶囊的首要成分。武帅等[22]在调查芪蛭降糖胶囊对DN大鼠肾安排BMP-7及TGF-β1/Smads信号传导通路影响的试验，成果显现：DN大鼠肾安排中TGF-β、Smad2蛋白的表达上调，而Smad7 ，BMP-7蛋白表达下调，肾小管损害指数（TII）升高，肾功用下降，经药物医治后，肾安排TGF-β1、Smad2表达下调，BMP-7 ， Smad7表达上调，改进了大鼠肾功用。提示芪蛭降糖胶囊按捺TGF-β1信号的细胞内转导或许经过干涉BMP-7 / Smads /TGF-β1信号转导通路，然后使抗肾间质纤维化得到完成。

2.6 芪参健脾方

芪参健脾方由黄芪、炒白术、茯苓、丹参、泽泻、甘草等组成。刘宇[23]调查芪参健脾方对自发性高血压大鼠（SHR）血压、肾功用、肾安排形态学、TGF-β1，Smad3、5、6基因以及BMP-7蛋白表达的影响，以评论其对SHR的降压及肾脏维护效果机制。试验成果显现芪参健脾方能够改进肾间质纤维化的病理改动，具有维护肾功用的效果，其肾脏维护的效果靶点或许经过下调Smad6的基因表达，反转其对BMP-7/Smad5的表达的按捺，然后负向调理TGF-β1/Smad3信号传导通路，按捺病理条件下的肾小管上皮细胞转分化，削减胶原的发作，促进ECM的降解，然后反转肾间质纤维化的进程。

2.7 益气活血降浊方

益气活血降浊方由黄芪、当归、川芍、白芍、柴胡、黄芩、大黄、茯苓、公英等中药组成，具有益气活血，升清利湿降浊的成效。冯博等[24]人用益气活血降浊方提取液给老鼠灌胃制备大、中、小不同剂量的含药血清，评论益气活血降浊方对 TGF-β1 诱导人近端肾小管上皮细胞肝细胞生长因子（HGF）、BMP- 7表达的影响，试验发现：益气活血降浊方可促进 TGF-β1 介导的 HGF、BMP- 7 上调，且中剂量浓度时效应最大。

2.8 止消通脉宁

孙文等人[25]将KKAy小鼠随机分为正常组、模型组、厄贝沙坦组、止消通脉宁（ZXTMN）高、中、低剂量组，经过检测α平滑肌肌动蛋白（α-SMA），TGF-β1 ，BMP-7表达以及肾TGF-β1 mRNA，TGF-βRl mRNA和Smad2 mRNA表达以研讨其抗DN RIF效果。成果显现ZXTMN医治组和厄贝沙坦组小鼠肾间质纤维化评分显着性减低，ZXTMN高、中组和厄贝沙坦组α-SMA和TGF-β1蛋白表达显着性削减，BMP-7表达显着性添加，ZXTMN各医治组TGF-β1 mRNA和Smad2 mRNA显着性削减。提示从BMP-7/smad通路调理TGF-β1/smad按捺肾小管上皮细胞转分化或许是止消通脉宁医治DN 肾间质纤维化的分子机制之一。

3 评论与展望

以上试验研讨标明，中医药能够经过直接上调BMP-7蛋白的表达或许从基因水平上调BMP-7 mRNA的表达，或经过BMP-7受体的添加以及对smads蛋白的调控而到达抗肾纤维化的意图。BMP-7/smads信号通路在按捺肾间质纤维化的效果已逐步被我们必定与重视，但对中药在肾纤维化BMP-7/smads信号通路的干涉机制的研讨寥寥无几，而且仅局限于证明部分中药的有用成分或许中药复方及成方能够进步BMP-7、BMP-7受体、smads蛋白表达的然后推迟RIF的进程。笔者以为因为细胞、细胞因子、各信号通路都能相互影响，RIF的发作开展具有多途径、多层次、多靶点的特色，而中医药特别复方能够从不同途径、不同靶点，多层次地进行干涉医治。因而还需深一步研讨BMP-7/smads信号通路以及中药在RIF医治中干涉此通路的效果机制，以更好地树立理论医治系统。经过材料研讨和收拾标明，现在，验之有用的中药多具有益气活血泄浊之成效，契合“气血流通为贵”的医治观，因而临床医治肾间质纤维化应当重视调气和血，搀扶正气。因而，应充沛发挥中医药扶正祛邪理论、辨证系统医治RIF的优势，并在理论研讨、试验研讨充沛评论中药干涉RIF BMP-7/smads信号通路效果机制基础上，为临床医治供给更全面、更夯实的理论基础，丰厚中药医治肾间质纤维化的用药挑选，然后进步临床效果。而能否找到或许开发不同途径、多层次、多靶点均卓有效果的中药或许复方制剂还需要更多研讨和拓宽。

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（收稿日期：2014-10-30）